四、慢性心力衰竭治疗新药层出

（三）选择性醛固酮受体拮抗药——依普利酮

1999年以美国密歇根大学Bertram Pitt教授为首的研究团队，发表了随机螺内酯评估研究。结果显示，在包括血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）在内的优化药物治疗基础上加用螺内酯能显著降低心力衰竭（心衰）患者死亡率，降低患者心衰再住院率、提高生活质量及左室射血分数。醛固酮受体阻滞药能阻止心肌梗死后左室功能不全患者左室重构和胶原形成，并对心肌梗死后病理机制有重要影响。随着证据越来越多，据2007年12月中华心血管病杂志发表的由中华医学会心血管病分会与中华心血管病杂志编辑委员会撰写的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》中将此类药物定为Ⅰ类推荐、B级证据。2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会心衰指南将此类药物提升到Ⅰ类推荐、A级证据，其地位列入心衰治疗药物的“三大基石”之一。但此类药物种类极少，除螺内酯外几乎无其他药物可用。

2003年发表的EPHESUS研究也是由Bertram Pitt教授的团队用依普利酮治疗急性心肌梗死后心衰效果和存活的研究。依普利酮选择性阻断盐皮质激素受体，但不影响糖皮质激素、孕激素或雄激素受体，被称为安全、彻底型的螺内酯。该研究共入选6632例左室射血分数＜40%并有肺部啰音的患者，均进行所谓的“优化治疗”，包括使用ACEI/血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）、β受体阻滞药、阿司匹林、他汀和再灌注治疗，这些人被随机分为依普利酮治疗组与安慰剂对照组，平均随访16个月。结果观察到在急性心肌梗死合并左室功能不全和心衰患者中，与安慰剂对照组相比，依普利酮治疗组能降低总死亡率15%、心血管病死亡率下降17%、心源性猝死下降11%，也能降低心血管事件住院率，不良反应发生率与安慰剂对照组相似。

依普利酮主要用于原发性高血压及心肌梗死后的心衰，对联用多种降压药未能控制的重度高血压，加用依普利酮可使血压下降，且对收缩压影响更明显。在肝肾功能正常的情况下，此药可促进排尿而不降低血钾水平。依普利酮的另一优势是几乎无螺内酯的性激素相关副作用，如男性乳房发育。依普利酮不良反应很少，但不可与补钾药、留钾利尿药联用。依普利酮禁用于血钾过高者及肾功能中、重度受损（肌酐清除率＜50ml/min）者。

（四）新星闪耀——沙库巴曲缬沙坦

众所周知，ACEI已成为左室射血分数减退性慢性心衰治疗的基石之一，长期使用依那普利可使轻中度慢性心衰死亡风险下降16%。ACEI联合β受体阻滞药，可使心血管死亡风险进一步降至30%～35%；ACEI联合醛固酮受体拮抗药，可使心血管死亡风险进一步降至22%～30%。各国指南已将ACEI/ARB联合β受体阻滞药，再联合醛固酮拮抗药作为治疗左室射血分数降低性心衰的金标准，俗称“黄金三角”。

2014年8月巴塞罗那欧洲心脏病学会年会上，美国德克萨斯西南大学Milton Packer教授和苏格兰格拉苏哥大学John JV McMuray教授公布了Paradigm-HF研究结果，这一结果具有里程碑意义，有专家形容其“犹如一声春雷”，改变了未来心衰治疗的格局，开辟了心衰治疗的新纪元。

Paradigm-HF研究使用的药物是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制药（ARNI）。血管紧张素受体抑制药是众所周知的ARB类，如缬沙坦；脑啡肽酶是中性内肽酶，可降解内源性血管活性肽，包括利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质激素等。抑制脑啡肽酶可拮抗神经内分泌过度激活所致的血管收缩、水钠潴留及适应不良性心肌重构。此类药物当时称LCZ696，现正式名称为沙库巴曲缬沙坦，其包含抑制脑啡肽酶的前体药物沙库巴曲与缬沙坦，是首个获得成功的ARNI类双重抑制药物，可同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统与利钠肽系统，在抑制血管紧张素的同时也加强内源性利钠肽的血管舒张作用。

Paradigm-HF研究共纳入美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者8442例（最终为8399例），对照药物是ACEI类的依那普利，平均随访27个月，因药物疗效特别明显，试验被提前终止。Paradigm-HF研究设计严谨，纳入人群具有广泛性，全球有47个国家1043个医疗中心参加，其中来自中国的患者353例，样本量是迄今为止心衰研究中最大的，结果十分可信。LCZ696显示了出色的疗效，且安全性能好。研究结果显示，心血管死亡风险降低20%（图1），全因死亡风险降低16%，因心衰住院风险降低21%。此外，该药可显著改善患者症状和生活质量；较少引起咳嗽、高血钾或肾损伤；不增加严重血管性水肿风险；较少因不良反应停药。研究过程中该药引起低血压发生率增加，可能是其主要缺点，但未发生不可耐受的低血压导致的停药率增加。